Įrodymai dėl vidutinio sutrikimo hipotezės ir eksponentinio skilimo pakeitus Streptococcus pneumoniae naudojant konjuguotas vakcinas

Naudojome bendruomenės ekologijos įrankius, kad analizuotume 20 metų skerspjūvio duomenų rinkinį apie Portugalijoje gyvenančių mažų vaikų pneumokokų nešiojimą ir ištirtume, kaip pneumokokų bendruomenės reaguoja į trikdžius, kuriuos sukelia PCV7 ir PCV13.

Pastebėjome, kad PCV7 ir PCV13 įvedimas keliais būdais sutrikdė pneumokokų bendruomenės struktūrą, paveikdamas jos įvairovę, paveldėjimo modelius, panašumą ir sudėtį.

Prieš vakcinaciją pneumokokų bendruomenės struktūra buvo labai netolygi (su geometrine serija), kuri apibūdino šią ekosistemą pusiausvyroje. Įvedus PCV7, atsirado panašus į paveldėjimą modelis: pasikeitė bendruomenės struktūra ir atsirado bendruomenė, kurios įvairovė padidėjo (matuojama 2D ir 1D) ir lygumą (matuojant pagal 1D /0D), sudarytas iš bendrai dominuojančių pneumokokų serotipų (pritaisytas pagal nulaužtos lazdelės modelį). Pažymėtina, kad esant vidutiniam vakcinos įsisavinimo lygiui, įvairovės pikas (2D) buvo pastebėti. Bėgant metams bendruomenės struktūra atsigavo iki naujos pusiausvyros, panašios į prieš PCV buvusį modelį (vėl būdinga geometrine seka), nors ir gerokai sumažėjus turtingumui (0D, atitinkančių apyvartoje esančių serotipų skaičių). PCV13 įvedimas apibendrino pokyčius, pastebėtus įvedus PCV7.

Šiame į seką panašiame modelyje įvairovės viršūnė kartu su didesniu lygumu (atspindi kupros formos 2D kreivė) esant tarpiniam vakcinos įsisavinimui, ty 2006 m. (PCV7) ir 2011 m. (PCV13), yra ypač svarbūs, nes atitinka tarpinio sutrikimo hipotezę (IDH).22,23,24.

IDH pirmą kartą pasiūlė Connell23 paaiškinti didesnę įvairovę, pastebėtą ant koralų iš išorinių šlaitų atogrąžų rifų, kuriuos veikia audros, o ne mažesnę koralų, gyvenančių vidiniuose saugomuose šlaituose, įvairovę. Remiantis IDH, įvairovė yra didžiausia esant tarpiniams trikdymo lygiams dėl koegzistuojančių kitaip nekonkuruojančių rūšių ir (arba) greitesnių kolonizatorių; ir yra žemas dėl konkurencinės atskirties arba vietinio išnykimo22.23 val. Nors pradinė teorija numato turtingumo padidėjimą, buvo įrodyta, kad kitos priemonės, tokios kaip tolygumas, panašiai reaguoja į įvairaus laipsnio trikdžius. Pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad Arties-Alpių tundros kraujagyslių augalų lygumas padidėjo dėl dirvožemio šalčio trikdymo.25. Tokį padidėjimą paaiškino labai dominuojančių rūšių mažėjimas, o tai leido mažiau paplitusioms rūšims padidinti dirvožemio dangą. Panašus pastebėjimas buvo atliktas ir pneumokokų bendruomenėje: esant vidutiniam PCV7 įsisavinimo vakcinos lygiui, buvo pastebėta įvairovė ir didesnis tolygumas, nes sumažėjo anksčiau dominavusių PCV7 serotipų ir išplito ne PCV7 serotipai 19A ir 6C15. Panašiai buvo pastebėtas ne PCV13 serotipų, būtent 11A / D, 15A ir 22F, padidėjimas, nes sumažėjo anksčiau dominavęs PCV13 serotipas 19A.16. Abiem atvejais buvo akivaizdus vakcinos ir ne vakcinos serotipų dominavimas. Tai buvo geriausiai paaiškinta atsižvelgiant į tai, kad PCV mažina vakcinos serotipų konkurencinį pranašumą, todėl gali padidėti mažiau konkurencingų neskiepų serotipų gausa.26,27. Įvairovės pikas taip pat buvo pastebėtas Masačusetse praėjus ketveriems metams po PCV7 įvedimo26.28 val. Tačiau iškart po PCV13 įvedimo skirtumų nepastebėta29. Pastarąjį galima paaiškinti dideliu PCV13 įsisavinimo lygiu.

Esant didesniam vakcinos įsisavinimui, mes pastebėjome, kad gausumas sumažėjo dėl sumažėjusio serotipų skaičiaus kraujyje (PCV serotipai ir retai matomi serotipai). Tai galėjo lemti mažesnį pneumokokų nešiojimo paplitimą, o tai savo ruožtu galėtų palengvinti kitų rūšių invaziją į nišą.30. Nors mūsų aplinkoje to nebuvo pastebėta, Norvegijoje buvo pastebėtas pneumokokų nešiojimo paplitimo sumažėjimas ir tai buvo siejama su nuolatiniu PCV poveikiu.30,31. Be to, jis didėja Streptococcus, Haemophilus, Stafilokokas, ir Moraxella rūšys buvo dokumentuotos30,32,33. Ar šie pokyčiai bus tik laikini, priklausys nuo PCV skatinamo trikdymo intensyvumo20.

Kitas įdomus rezultatas buvo pastebėjimas, kad pagrindiniai rūšių gausos pasiskirstymai, paaiškinantys mechanizmą, kuriuo pneumokokų serotipai dalijasi bendruomenės išteklius (ty kolonizuojamus vaikus), atrodo pakaitomis tarp geometrinės serijos ir sulaužytos lazdos modelio.34.

Geometrinė eilutė, kurią stebėjome esant pusiausvyrai, gali būti interpretuojama kaip atitinkanti deterministinį išteklių padalijimo procesą, kuriame dominuojanti, labiausiai konkurencinga rūšis (šiuo kontekste konkurencingiausi serotipai) naudoja dalį k visų iš pradžių turimų išteklių. (kolonizuotini vaikai), paliekant dalį (1–k) vaikų nekolonizuoti. Antroji labiausiai dominuojanti rūšis naudoja tą pačią k dalį likusių išteklių, trečioji dominuojanti tą pačią k dalį to, ką paliko pirmieji du, kol bus paskirstyti visi turimi ištekliai. Be to, ekologinė teorija, pagrįsta geometrinių serijų pasiskirstymu, daro prielaidą, kad pirmąją rūšį riboja vienas abiotinis išteklius, o kitos rūšys konkuruoja tarpusavyje dėl panašių išteklių.35.36. Šis modelis tinka mažos įvairovės bendruomenėms, kurių sambūriai dažnai stipriai dominuoja, pavyzdžiui, bendruomenės ankstyvosiose sukcesijos stadijose ir atšiaurioje arba izoliuotoje aplinkoje.34,36. Pavyzdžiui, šis rūšių gausos pasiskirstymas būdingas daugeliui sausumos augalų bendrijų ankstyvosiose sukcesijos stadijose, bakterijų pasiskirstymui epilitinėje bioplėvelėje.37ir žarnyno bakterijų bendruomenėms, kurioms spaudžia virškinimo skysčiai38. Panašiai nosiaryklė yra mitybos požiūriu ribota aplinka, kurioje pusiausvyros pneumokokų populiacijai būdinga nedidelė įvairovė, kurioje vyrauja tik keli serotipai.39.40.

Trikdžius, kuriuos sukėlė PCV įvedimas, geriausiai apibūdino sulaužytos lazdos modelis. Šis modelis pagrįstas biologiniu samprotavimu, kad ištekliai atsitiktinai paskirstomi tarp rūšių (ar serotipų) ir ištisinėse bei nesutampančiose nišose.36. Šiame modelyje galime numatyti tuščią didesnę nišą, didesnę dalį vaikų, kurie dėl PCV vakcinacijos nenešioja PCV serotipų, kurie gali būti kolonizuoti ne PCV serotipais. Šie serotipai iš pradžių susiskaldys ir atsitiktinai užims nišą, kol konkurencija nepatirs. Tai gali turėti reikšmingų pasekmių, nes pirmieji serotipai, atvykstantys ir kolonizuojantys paskiepytų vaikų, gali būti ne tie, kurie vėliau vyraus. Iš tiesų, laikui bėgant pastebėjome, kad rūšių gausos pasiskirstymas grįžo į geometrines eilutes (2009–2010 m.).

Didesnį naujosios geometrinės serijos nuolydį atspindėjo sumažėjęs dominuojančių serotipų skaičius ir kartu padidėjęs jų paplitimas. Mūsų žiniomis, apie šį reiškinį anksčiau nebuvo aiškiai pranešta PCV poveikio pneumokokų bendruomenei tyrimuose. Nepaisant to, Masačusetse28.41 val, prieš PCV7, 1998–1999 m., pirmą vietą užėmusį serotipą nešiojo maždaug 12 % vaikų, o po septynerių metų, 2007 m., gausiausią serotipą nešiojo maždaug 18 % vaikų. Šis rezultatas yra beveik identiškas mūsų, nors negalime nustatyti, ar serotipo pasiskirstymas gali būti pritaikytas geometrine serija.

Ar didesnis nuolydis, pastebėtas vėlyvuoju PCV7 periodu, kuriam būdinga mažiau bendrai dominuojančių serotipų, atitiko trumpalaikį paveldėjimo etapą, nežinoma, nes tuo metu įvyko PCV13 įvedimas. Nors PCV13 vartojimas 2011 m. buvo mažas (~ 25 %), negalime atmesti jo poveikio bendruomenės paveldėjimui.

Mes nustatėme, kad serotipo pakeitimas, išmatuotas Bray – Curtis panašumo indeksu, vis dar tęsėsi devynerius metus po PCV7 įvedimo ir šešerius metus po PCV13 įvedimo. Tai patvirtino trys pastebėjimai: (i) turtingumas pasiekė minimumą 2009–2010 m. ir 2015–2016 m.; ii) abiejų geometrinių serijų, kurios buvo pritaikytos RAC 2010 m. ir 2016 m., nuolydžiai buvo didesni nei prieš PCV pasiskirstymas; ir iii) serotipo pakeitimas nepasiekė stabilios plynaukštės 2015–2016 m., kaip būtų galima tikėtis, jei nebūtų jokių tolesnių pokyčių. Apskaičiavome, kad mūsų sąlygomis vidutinė pakeitimo trukmė, kuri buvo gana gerai pritaikyta eksponentinio laiko skilimo modeliui, buvo maždaug 8 metai, jei būtų atsižvelgta tik į PCV7, ir 10 metų, jei būtų atsižvelgta į PCV13. Pažymėtina, Klugmanas ir Rodgersas19 pastebėjo, kad IPD pakeitimas PCV13 eroje buvo lėtesnis nei PCV7 eroje. Kartu šie stebėjimai rodo, kad, nors tikslus pakeitimo laikotarpis negali būti apibendrintas, galima tikėtis, kad pakeitimas vėluos, nes bus pristatytos naujos išplėstinio valentingumo konjuguotos vakcinos. Toks vėlavimas gali būti skirtingo sklaidos greičio pasekmė42 ir (arba) sumažėjęs likusių, mažiau konkurencingų, ne vakcinos serotipų kolonizacijos pajėgumas dėl, pavyzdžiui, dėl kitų bakterijų rūšių, pvz., kitų Streptokokas rūšių32.

Įdomu tai, kad, kalbant apie panašumą, pastebėjome, kad du iš eilės kalendoriniai metai nebūtinai pasižymėjo panašiausiais pneumokokų serotipo profiliais. Šis stebėjimas gali atspindėti faktą, kad serotipų gabenimas pasižymi periodiniais ciklais43 todėl panašūs profiliai gali būti cikliški. Nepaisant to, tai daugiausia buvo pastebėta laikotarpiu iki PCV7. Dėl trikdžių, kuriuos skatina PCV, pastebėjome, kad kalendoriniai metai, atrinkti arti vienas kito, buvo panašesnės sudėties nei bendruomenės, atrinktos toliau vienas nuo kito. Be to, grupavimą galima paaiškinti atsižvelgiant į PCV7 ir PCV13 poveikį. Pirmasis profilis apėmė kalendorinius metus, atitinkančius laikotarpį iki PCV7, ir laikotarpį, kai PCV7 įsisavinimas vis dar buvo mažas (23,2%); antrasis profilis apėmė kalendorinius metus, kuriais dėl PCV7 poveikio pasikeitė bendruomenėje cirkuliuojančių serotipų sudėtis, taip pat pirmuosius PCV13 vartojimo metus (taip pat su mažu 24,3 % pasisavinimu); ir galiausiai, trečiasis profilis, kuriame PCV13 įsisavinimas jau buvo reikšmingas ir padidėjo nuo 55,9% iki 84,6%. Nors negalėjome nustatyti tikslios ribinės vertės, pastebėjome, kad kai PCV pasisavinimas > 50%, pasikeičia serotipo sudėtis, gausa ir įvairovė.

Iš ekologijos žinoma, kad visos bendruomenės turi tam tikrą atsparumo ir atsparumo trikdžiams laipsnį20. Didėjant trikdžių dydžiui ir intensyvumui, gali žlugti ir atsparumo, ir atsparumo procesai20. Ar tai atsitiks su pneumokokų bendruomene, įvedus išplėstines valentines vakcinas, dar reikia pamatyti. Tačiau čia užfiksuotas didėjantis įvairovės nykimas rodo, kad rūšis ilgainiui gali pasiekti slenkstį, už kurio ji nebegali atsigauti.

Šis tyrimas turi tam tikrų apribojimų, nes jis pagrįstas rezultatais, gautais konkrečioje populiacijoje, kilusioje iš vieno regiono. Papildomi tyrimai parodys, ar čia dokumentuoti stebėjimai gali būti taikomi kitoms aplinkybėms.

Apibendrinant galima pasakyti, kad bendras pneumokokų bendruomenės paveldėjimo modelis po PCV įvedimo, atrodo, pereina per du pagrindinius etapus, suardančius iki PCV geometrinį modelį: (i) pradinis etapas, pasižymintis didesniu tolygumu ir įvairove, kuriam būdingas sulaužytos lazdelės modelis. ; ii) ir vėlesnė stadija, kai grįžtama prie geometrinių eilučių, nors ir su didesniu nuolydžiu, nei buvo pastebėta anksčiau dėl mažesnio apyvartoje esančių serotipų skaičiaus.

Šis dinaminis paveldėjimo modelis yra naudingas norint suprasti pneumokokų bendruomenės susidarymą, kai jį trikdo PCV, kurie, kaip tikimasi, netrukus atsiras, kai bus licencijuotos naujos išplėstinio valentingumo konjuguotos pneumokokinės vakcinos.

Parašykite komentarą

El. pašto adresas nebus skelbiamas.