MAPK kelio mutacijos gali suteikti „tikslius“ galvos ir kaklo vėžio gydymo tikslus

MAPK kelio mutacijos gali suteikti „tikslius“ galvos ir kaklo vėžio gydymo tikslus

Maždaug penktadalyje dažnai mirtinų galvos ir kaklo vėžio atvejų yra genetinių mutacijų, kurios yra labai svarbios normaliam ląstelių augimui, o mokslininkai praneša, kad dėl šių mutacijų, dėl kurių atsiranda nenormalus vėžio ląstelių augimas, vėžys taip pat gali būti pažeidžiamas.

Žurnale skelbiamame apžvalginiame straipsnyje nurodoma, kad raktas į tai pažeidžiamumą apima individualią genominę analizę, siekiant nustatyti specifinę paciento mutaciją, ir vaistų, kurie tiesiogiai nukreipia ją, radimą, tyrimus, kuriems reikėtų skirti daugiau dėmesio kuriant vėžio terapiją. NPJ genominė medicina.

MAPK kelias yra „signalizacijos mazgas“ ląstelėms, svarbioms normaliam galvos ir kaklo regiono vystymuisi, ir žinoma, kad aktyvuojančios pagrindines kelio sudedamąsias dalis, tokias kaip MAPK1 ir HRAS genai, skatina įvairių vėžio formų augimą, sako dr. .. Vivian Wai Yan Lui, Džordžijos vėžio centro ir Džordžijos medicinos koledžo molekulinė farmakologė ir transliacijos mokslininkė bei atitinkamas šio straipsnio autorius.

Tačiau dėl MAPK kelio genų mutacijų, kurios leidžia augti augliui, jis taip pat gali būti jautrus vaistų terapijai, sako Lui. Nors dar reikia daug atradimų, kad būtų galima rasti daugiau MAPK kelio mutacijų ir jas veikiančių vaistų, Lui teigia, kad jie yra vieni iš logiškiausių šio sunkiai gydomo vėžio gydymo taikinių.

Kalbėdama ji savo laboratorijoje ieško vaistų, kurie naikina pirminius pacientų galvos ir kaklo navikus, ir genetikos, kaip jie žudo.

Tai labai svarbu vėžio išgyvenimui.


Dr. Vivian Wai Yan Lui, Augusta universiteto vėžio centro ir medicinos koledžo molekulinė farmakologė ir mokslininkė vertėja

Ir kiekvienas vėžio tipas greičiausiai turi vieną ar daugiau vaistams jautrinančių mutacijų, kurios gali skirtis priklausomai nuo to, kaip jie susirgo vėžiu.

Jei tokio tipo tyrimai ir toliau padės rasti metodiką, gali prireikti sukurti genų grupes, kad būtų paspartintas šio labai nevienalyčio vėžio taikinio atradimas, rašo mokslininkai.

Daugiau klinikinių tyrimų visame pasaulyje tokiose institucijose kaip MCG ir Džordžijos vėžio centras yra būtini norint tiksliai nustatyti šias specifines mutacijas ir vaistus, kurie jas nukreipia tiksliai, pažymi Lui.

Be to, artimiausiu metu šis „tiksliųjų vaistų“ metodas derinamas su imunoterapija, kuri leidžia paciento imuninei sistemai geriau nukreipti į vėžį, sako ji.

Lui susidomėjimas MAPK keliu sustiprėjo beveik prieš dešimtmetį Pitsburgo universitete, kur ji baigė doktorantūros studijas ir galiausiai prisijungė prie fakulteto. Jos mentorius buvo dr. Jennifer R. Grandis (dabar Kalifornijos universitete, San Franciske), kuri ten vadovavo galvos ir kaklo vėžio programai.

Trisdešimties metų pacientas, daug rūkantis ir geriantis, turėjo ketvirtos stadijos galvos ir kaklo plokščialąstelinę karcinomą, kuri metastazavo į jo limfmazgius. Pacientas nuvyko į Pitsburgą, kad pašalintų limfmazgius ir pirminį naviką, tačiau jam pasisekė, kad ten galėjo dalyvauti „galimybių lango“ bandymas.

Prieš pradėdamas bet kokį standartinį gydymą, jis 13 dienų gavo bandomąjį vaistą, jo atveju epidermio augimo faktoriaus receptorių arba EGFR blokatorių. Receptorius dalyvauja ląstelių augime ir randamas kai kuriose normaliose ląstelėse, įskaitant galvos ir kaklo sritį, kur vyksta daug natūralių ląstelių apykaitos dėl sąlyčio su maistu ir gėrimais. Tačiau vėžio ląstelėse, įskaitant galvos ir kaklo vėžio ląsteles, EGFR yra gausiai išreikštas dėl greito augimo, kuris yra labai svarbus naviko plitimui ir išgyvenimui.

Pacientui buvo skiriamas vaistas erlotinibas, kuris, kaip žinoma, nebuvo ypač veiksmingas šioms vėžio formoms, tačiau buvo tiriamas, ar jis sumažins signalą apie šį veiksnį, kuris buvo svarbus vėžio augimui. Kai po teismo jam buvo atlikta operacija, chirurgas paskambino ir pranešė, kad jo liežuvyje nėra vėžio, o jo 36 limfmazgių tyrimai parodė, kad dabar jie taip pat neparodė vėžio požymių. Tuo metu, kai Pitsburgo kolegos po dvejų metų, 2015 m., paskelbė dokumentą, pacientui vis dar buvo gerai. JAMA onkologija.

Jis buvo pagrįstai vadinamas „išskirtiniu atsaku“. Pirmoji Lui ir jos kolegos buvo diagnozuoti sergant galvos ir kaklo vėžiu, ir ji turėjo išsiaiškinti mutaciją, į kurią buvo nukreiptas vaistas, kad būtų užtikrintas toks atsakas. Išskirtiniai atsakymai yra tai, kaip Nacionalinis vėžio institutas apibūdina žmones, kurių atsakas į gydymą trunka ilgiau nei šešis mėnesius, kai baigiasi gydymo galimybės.

EGFR geno mutacija buvo logiškas jo mutacijos pasirinkimas. Harvardo tyrėjai anksčiau buvo nustatę, kad sergant nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu EGFR aktyvuojančios mutacijos gali suaktyvinti naviko ląstelių augimą, todėl naviko ląstelės taip pat tapo „priklausomos“ nuo mutavusio EGFR signalo. Vaistas erlotinibas gali nutraukti priklausomybę ir slopinti vėžio ląstelių augimą.

Lui nerado EGFR mutacijos šio jaunuolio biopsijoje prieš gydymą, tačiau samprotavo, kad mutacija turi būti susijusi su receptorių signalizacijos tinklu. Ji nustebo -; ir pirmasis -; nustatyti, kad tai buvo MAPK1 geno mutacija, konkrečiai MAPK1 p.E322K, kuri taip pat gali būti aptikta sergant kepenų, krūties ir kitomis vėžio formomis.

Kai vėliau jie sukūrė galvos ir kaklo vėžio ląstelių mutaciją, ir taip agresyvios ląstelės augo dar greičiau, Lui pasakoja apie mutaciją, kuri gali atsirasti dėl tokių įpročių kaip gausus rūkymas ir gėrimas. Jie taip pat pastebės, kad konkreti mutacija buvo labai paplitusi JAV pacientams, sergantiems galvos ir kaklo vėžiu, o vėžiu sergantiems azijiečiams buvo platesnis mutacijų spektras.

Erlotinibas iš tikrųjų buvo nesėkmingas atliekant klinikinius tyrimus, nes jis nebuvo skiriamas tinkamiems pacientams, o tai yra tiksli medicina, pažymi Lui. Tiesą sakant, laboratoriniai tyrimai parodė, kad MAPK1 aktyvinimas sukelia atsparumą erlotinibui, sako ji, o šio paciento atsakas aiškiai atsveria tai. Tolesnis Grandis darbas parodė, kad pacientams, kuo didesnis MAPK1 aktyvinimas, tuo geriau vėžys reagavo į erlotinibą.

Siekdamas pažangos vėžio gydymo srityje, Lui ragina gydytojus, kurie susiduria su tokio tipo „išskirtiniais atsakais“, pranešti apie juos, bendradarbiauti su mokslininkais, kad juos ištirtų, o tada prireikus atlikti klinikinius tyrimus.

Pacientams jos žinutė yra nepasiduoti, nes atlikus aukštesnio lygio navikų analizę gali atsirasti tam tikra mutacija, dėl kurios jų vėžys tampa pažeidžiamas konkretiems vaistams, ji sako apie šiuos „genų ir vaistų atsakus“, kurie yra pagrindinis. jos vertimo darbo taškas.

„Yra paslapčių, dėl kurių vėžys tampa pažeidžiamas“, – sako Lui. „Kai vėžio ląstelės turi svarbią genų mutaciją, kurią jos aktyvuoja, arba kad vėžio ląstelės yra priklausomos nuo išgyvenimo, tada, kai pasieksite tą signalizacijos kelią, vėžio ląstelės mirs arba bus tikrai gerai kontroliuojamos.

Prieš genominės medicinos erą, kai mokslininkai pradėjo identifikuoti ir nukreipti į konkrečią genų mutaciją, „netikslus“ MAPK kelio gydymas vaistais sergant galvos ir kaklo vėžiu, taip pat kitais vėžiniais susirgimais, buvo „bergždžias“ ir paprastai „nesėkmingas“. apgailėtinai “klinikinių tyrimų metu rašo Lui ir jos kolegos.

Nors priežastys gali būti neaiškios, greičiausiai jos apima netinkamą vaistą tai konkrečiai probleminei mutacijai, sako Lui, taip pat tai, kad kai kurios MAPK kelio mutacijos perteikia atsparumą vaistams.

Šiaip ar taip, laukia daug darbo. Šiandien yra tik keletas vaistų, nukreiptų į specifines, vėžį sukeliančias galvos ir kaklo vėžio mutacijas, tačiau nėra veiksmingų tikslių vaistų, skirtų maždaug 80% pacientų, rašo Lui ir jos bendraautoriai.

Tačiau yra vis daugiau įrodymų, kad nukreipimas į specifines MAPK kelio mutacijas tokiuose keliuose kaip MAPK1, HRAS, KRAS ir BRAF gali būti labai veiksmingas šiems pacientams.

Pavyzdžiui, 2021 m. vasario mėn. Maisto ir vaistų administracija skyrė RAS inhibitorių tipifarnibą pacientams, sergantiems specifiniu pasikartojančiu arba metastazavusiu HRAS mutantiniu galvos ir kaklo plokščialąsteliniu vėžiu. HRAS dalyvauja ląstelių augimo signalizacijoje.

Be to, tyrimai rodo, kad EGFR tikslinė terapija sergant metastazavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu padidina išgyvenamumą be ligos progresavimo iki 18,9 mėnesio mediana, o bendro išgyvenamumo mediana – ilgiau nei trejus metus ir sumažina mirtingumą maždaug 52%. 2016 m. Maisto ir vaistų administracija pakeitė savo patvirtinimą erlotinibui gydyti nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergančius pacientus, turinčius specifinių EGFR mutacijų.

2020 m. FDA patvirtino erlotinibą kartu su ramucirumabu – monokloniniu antikūnu, kuris jungiasi prie kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus arba VEGF, kurį augliai naudoja kraujagyslėms, reikalingoms klestėti, auginimui, kaip pagrindinį šių vėžio gydymą.

FDA suteikė proveržio terapijos paskyrimą tipifarnibui, baltymo inhibitoriui, kuris šiuo atveju trukdo HRAS geno, kuris taip pat dalyvauja ląstelių dalijimosi ir MAPK kelyje, mutacijas. Šiuo metu daugiau nei 1,5 milijono žmonių, sergančių nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, vartoja tiksliąją mediciną, nes tyrėjai ir toliau tyrė keletą pradinių atsakiusiųjų, sako Lui.

Lui yra kilusi iš Honkongo, jis dirbo Honkongo Kinijos universiteto fakultete, prieš prisijungdamas prie MCG fakulteto 2021 m. spalį. 2020 m. Lui ir jos kolegos pranešė, kad MAPK kelio mutacijos yra veiksnys, lemiantis maždaug penktadalį galvos. ir kaklo vėžiu sergantiems pacientams ir kad „netikėtai“ šios mutacijos yra susijusios su ilgesniu pacientų išgyvenimu nei kitos priežastys, pavyzdžiui, žmogaus papilomos virusas.

Galvos ir kaklo vėžys paprastai yra agresyvus ir dažnai tiek liga, tiek jos gydymas yra skausmingi ir bauginantys. Ji kelia didesnę savižudybės riziką nei daugelis kitų vėžio rūšių. Sergamumas galvos ir kaklo vėžiu didėja visame pasaulyje, o priežastys, įskaitant tabako ir (arba) alkoholio vartojimą, oro teršalus, vėžį sukeliančius virusus, tokius kaip lytiniu keliu plintantis ŽPV, ir Epstein-Barr virusą, vieną iš labiausiai paplitusių virusų. daugiausia plinta su seilėmis ir gali sukelti tokių problemų kaip infekcinė mononukleozė.

Kitos priežastys yra prasta dantų higiena ir betelio riešuto kramtymas – stimuliatorius, gaunamas iš Areca palmių augalo ir naudojamas kaip pramoginis vaistas ir kaip vis dar neįrodytas gydymas nuo tokių problemų kaip šizofrenija ir glaukoma. Betelio riešutų kramtymas yra įprasta kultūrinė praktika Pietų ir Pietryčių Azijoje bei Azijos Ramiojo vandenyno regione. Jis dažnai kramtomas su tokiais produktais kaip tabakas ir yra susijęs su vėžiu ir daugybe kitų medicininių problemų, tokių kaip lėtas širdies plakimas ir skrandžio opos.

Kancerogenai labai pažeidžia galvos ir kaklo srities gleivinę, todėl atsiranda viena ar daugiau mutacijų, kurios gali sukelti vėžį.

Šaltinis:

Džordžijos medicinos koledžas Augusta universitete

Žurnalo nuoroda:

Ngan, HL, ir kt. (2022) Tikslus MAPK kelio gydymas galvos ir kaklo vėžiu. npj Genominė medicina. doi.org/10.1038/s41525-022-00293-1

.

Parašykite komentarą

El. pašto adresas nebus skelbiamas.